गम्भीर methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) को कमी एक दुर्लभ अटोसोमल रिसेसिभ अवस्था हो जसले न्यूरोलोजिकल लक्षणहरूको विस्तृत स्पेक्ट्रमलाई निम्त्याउँछ, मुख्यतया एन्सेफ्यालोप्याथी, हाइपोटोनिया, माइक्रोसेफली, दौरा, विकास ढिलाइ र एपिसोडहरू एपनिया। हाइड्रोसेफलस एक अतिरिक्त दुर्लभ तर मान्यता प्राप्त जटिलता हो। अवस्था सामान्यतया बाल्यकालमा प्रस्तुत हुन्छ र उच्च रोगीता र मृत्युदरसँग सम्बन्धित छ। MTHFR 5-methyltetrahydrofolate (5-MTHF) को गठनको लागि आवश्यक एक इन्जाइम हो, रगत-मस्तिष्क अवरोध पार गर्न सक्षम फोलेटको एक रूप र जुन मेथियोनाइन सिन्थेसद्वारा होमोसिस्टीन र मेथियोनिनलाई रिमेथिलेसनको लागि सब्सट्रेटको रूपमा आवश्यक छ। यद्यपि MTHFR कमीमा रोगविज्ञान पूर्ण रूपमा बुझिएको छैन, S-adenosylmethionine, एक महत्त्वपूर्ण मिथाइल दाता, मस्तिष्कमा माइलिनको गठन र मर्मतका लागि आवश्यक छ; मेथिलेसनमा भएको त्रुटिले अवस्थामा देखिएको न्यूरोलोजिकल सिक्वेलमा योगदान पुर्‍याउने सम्भावना हुन्छ। अटिजमको रोगजननमा निष्क्रिय फोलेट मेटाबोलिज्मले भूमिका खेल्न सक्छ भन्ने अनुमान छ। मङ्गाफोलेट र फोलिक एसिड, साथै ल्युकोभोरिन, फोलेट सप्लिमेन्टहरू हुन् जुन सामान्यतया फोलेटको कमीलाई उल्टाउन प्रयोग गरिन्छ। गम्भीर MTHFR विकार भएका मानिसहरूमा केही विद्वानहरूको अध्ययनले देखाएको छ कि मौखिक 5-MTHF को मात्र 15-60 mg/दिनको खुराकमा क्याल्सियम नुनको रूपमा दिइयो तर फोलिक एसिड वा फोलिनिक एसिडले CSF 5-MTHF मा वृद्धि भएको छैन। सेरेब्रल फोलेट कमीको उपचारमा म्याग्नाफोलेटको अद्वितीय फाइदाहरू प्रदर्शन गर्दै।